(–)-retigeranic acid A的不对称合成！

最近，兰州大学的陈小明团队和王少华团队在天然产物合成领域取得了新的突破。他们成功地完成了(–)-retigeranic acid A的不对称合成，并将相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.3c04850）。
图文导读
(–)-Retigeranic acids A & B是从喜马拉雅地衣Lobaria retigera中分离得到的二倍半萜，具有trans-hydrindane三奎烷骨架结构（图1）。它们的结构包含8个手性中心，其中3个是全碳季碳中心（其中两个是连续的桥头季碳中心）。在之前的研究中，Corey（1985）、Paquette（1987）、Hudlicky（1989）和Wender（1990）四个研究团队报道了其全合成方法。最近，陈小明团队和王少华团队以及浙江大学丁寒锋团队同时报道了Retigeranic acid A的全合成方法于2023年。
图1：Retigeranic acids A&B的结构 
为了合成(–)-Retigeranic acid A，研究人员采用了几种关键反应。首先，他们使用Pt催化的5-exo-dig Conia-ene环化反应，在C-10位构建了一个季碳中心，实现了D/E环的合成。接着，他们通过Prins环化反应从线性前体出发，构建了trans-hydrindane骨架，完成了A/B环的合成。然后，他们利用Fe(Ⅲ)催化的Baldwin-disfavored 5-endo-trig氢原子转移（HAT）自由基环化反应，在C环上完成了骨架的构建。最后，引入C-22羧基，实现了(–)-Retigeranic acid A的不对称合成（图2）。
图2：采用的关键合成策略
合成(–)-Retigeranic acid A可以从化合物9开始。首先进行烷基化反应得到13，然后经Krapcho脱羧反应生成化合物8a和8b。通过差向异构化，可以提高8b的合成效率。随后，通过Wittig反应合成烯醚7。利用PtCl2催化的5-exo-dig Conia-ene环化反应，将烯醛5转化为醛5，从而实现了D环和C-10位季碳中心的构建（图3）。
图3：Retigeranic acid A的合成策略
trans-Hydrindane的构筑一直以来都是合成过程中的难点和挑战。为了完成(–)-Retigeranic acid A中的trans-Hydrindane骨架构建，研究人员从线性前体11出发，通过底物诱导的Prins环化反应成功构建了连续两个立体中心和一个C-C键。经过实验条件的筛选和优化，在AlCl3和K2CO3催化体系下，成功合成了化合物10。通过还原和溴代反应，一步得到了化合物14。然而，在烷基化反应中遇到了巨大的挑战。底物10在一系列碱性条件下发生了Grob碎裂化和氧烷基化的副反应。最终，在筛选不同反应条件后，作者发现加入CeCl3作为添加剂可以顺利地获得α-烷基化产物，并且通过加入PhNTf2实现了trans-Hydrindane骨架三氟甲磺酸酯6的合成。
化合物5和化合物6经过NHK偶联反应，然后进行DMP氧化，得到了化合物4。接下来，研究人员尝试使用MHAT介导的Baldwin-disfavored 5-exo-trig环化反应来构建C环和相邻的连续季碳手性中心。然而，遗憾的是，在各种实验条件下仅得到了C-2位差向异构体15a/b。为了揭示15a/b生成的机理，研究人员对自由基中间体Int-3、Int-15、15a/b和3的几何构象进行了DFT计算分析（图4）。计算结果显示，Int-15的能量比Int-3低1.5 kcal/mol，表明这个过程很难形成正确构型的化合物3。
图4：对15a/b生成的DFT计算推测
因此，后期的C-2位立体中心调整对于合成(–)-Retigeranic acid A至关重要。化合物15可通过消除两个手性中心（C-2和C-12）生成酮16。接着，炔基锂加成、消除反应以及Au(PPh3)OTf催化的水合反应可以得到酮17。最后，进行烯醚化和O3氧化，得到α-羟基酮，并使用Pb(OAc)4氧化将其切断形成羧酸18。
在参考Paul Wender的工作（Tetrahedron Lett. 1990, 31, 2517）中，利用Pd/C作为催化剂进行氢化反应，成功获得了(–)-Retigeranic acid A及其异构体1a、20a/b（1:0.7:1.7）。作者发现，在Pd/C催化氢化条件下，异构体1a、20a和20b可以再次转化为1、1a和20a/b的混合物（图5）。推测这一转化经历了TS-1/TS-2的π-烯丙基钯反应路径。最终，通过异构体的循环差向化，作者成功提高了Retigeranic acid A的合成效率。
图5：化合物18和1a、20a和20b的氢化过程推测
小结
陈小明团队和王少华团队合作，通过汇聚策略，从手性源底物出发通过Prins环化构筑AB环；Conia-ene反应构筑DE环；Fe催化（HAT）Baldwin-disfavored 5-exo-trig自由基环化构筑C环，最后引入C-22位羧基完成(–)-Retigeranic acid A的合成。
参考文献：J. Am. Chem. Soc. 2023. doi.org/10.1021/jacs.3c04850