西他列汀（sitagliptin）浅析！

1.基本信息
图来源：IntSynth
西他列汀，是由美国默克公司研发的一种新型抗Ⅱ型糖尿病药物，是第一个用于治疗Ⅱ型糖尿病的二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂类药物，常以磷酸盐形式入药。西他列汀可预防并治疗2型糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、肥胖和高血压以及某些并发症。
磷酸西他列汀由默克公司开发研制，于2006年在墨西哥及美国上市，2007年获得欧盟批准用于治疗2型糖尿病。目前磷酸西他列汀片已成为美国口服糖尿病药物的第二大药物。临床研究表明西他列汀是一个口服有效、市场前景良好的药物，单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有显著的降血糖作用，且服用安全、耐受性好、不良反应少。
2.市场情况
2022年原研默沙东西格列汀销售28.13亿美元。药融云数据显示国内院内制剂销售21.33亿元，其中原研默沙东占据21.32亿元，国内正大天晴第三季度开始销售，占比极少。
来源：药融云
3.布局企业
根据药融云数据统计，目前已有26家相关企业在国内获批相关制剂批文。主要包括：正大天晴、齐鲁制药、浙江九洲、四川科伦、乐普制药、甘李药业、扬子江药业、石药欧意、东阳光等。
那么问题来了，众多企业的布局，为何只有正大天晴有少量销售，主要原因还在专利。磷酸西格列汀在国内的化合物专利CN1290848C已于2022年7月4日到期，但其晶型专利CN100430397C，即保护磷酸结晶单水合物的专利有效期至2024年6月18日。因此要想提前上市就要绕开原研晶型专利，从国内已获批的西格列汀仿制药来看，虽然拿到了生产批件但大多并没有销售，只有正大天晴有上市销售。从正大天晴仿制药说明书信息可知，其开发的是不同于原研的晶型。
原料药情报局统计，全球原料药注册登记已达142条，其中国内已经42条（部分显示如下）。2022年全球原料药用量达到700吨。
来源：药融云
原料药用量推算
来源：药融云
4.大致合成路线
图1为背景技术中美国专利US6699871B2的合成路线图；
图2为背景技术中产生式7化合物、式8化合物的反应步骤图；
图3为背景技术中国际专利申请WO2009064476A1的合成路线图；
图4为背景技术中产生式7化合物、式9化合物的反应步骤图。
5.关键中间体