镍催化剂合成β-内酰胺的新突破！

合成对映体富集的β-内酰胺方法具有重要价值，因为这类化合物在生物活性物质中广泛存在，特别是在青霉素、碳青霉烯等主要抗生素中。青霉素的核心结构包括一种被称为手性β-内酰胺的四元环酰胺支架，这种结构也常见于其他重要抗生素如碳青霉烯类和头孢菌素中。鉴于手性β-内酰胺与药物的密切相关性，现代科学已经认识到它们的高附加值潜力，这促使人们努力寻找使用现有化学原料来合成它们的方法。
在2019年，基础科学研究所（IBS）已经成功开发了一种催化反应，可合成手性γ-内酰胺，即与β-内酰胺不同的五元酰胺结构。他们通过手性铱催化剂实现了高度对映选择性。然而，同一方法并不能用于合成四元变体的β-内酰胺。事实上，合成β-内酰胺的一个主要挑战是竞争性形成γ-内酰胺。克服这一关键的区域选择性问题，同时保持高度对映选择性，对于β-内酰胺的制备仍然具有挑战性。此外，使用昂贵的稀土金属也在多方面存在限制。
为了应对这些挑战，近期，由韩国基础科学研究所（IBS）催化烃功能化中心的Chang Sukbok带领的研究研究小组开创了一种使用镍的新型催化反应，镍是一种天然丰富的过渡金属。工作成果已发表在《自然催化》杂志上。
研究概述
研究在β-内酰胺支架的合成方面取得了重大进展，β-内酰胺支架是青霉素和碳青霉烯等重要抗生素中常见的结构成分。这一突破克服了 β-内酰胺合成的挑战，有望简化药物开发途径。
研究人员开发了一种新型合成方法，利用地球上丰富的镍催化剂以高对映选择性获得手性 β-内酰胺。
研究人员首先利用氢化镍 (NiH) 物质和烯烃二恶唑酮底物的催化特性，解决了抑制五元 γ-内酰胺形成的挑战。在这种新的催化系统下，针对所需的β-内酰胺支架的形成实现了高区域选择性，其中NiH物质与二恶唑酮基序的反应比与烯烃的反应更有利，从而通过镍-氨基中间体诱导β-选择性碳-氮键的形成。
通过与手性配体结合，对映选择性形成手性β-内酰胺也成为可能，可应用于生物相关化合物的合成。
研究人员证明了药物和天然物质（包括手性 β-内酰胺）的合成程序可以简化。
研究团队通过简化以前需要更复杂工艺的多种 β-内酰胺化合物的合成，进一步证明了他们的发现的价值。此外，与起始原料相比，所生产的β-内酰胺的市场价值估计高达700倍，而这一点可以使用低成本的镍催化剂来实现，这一事实使得该工艺在经济上非常理想。
这一发展的突出之处在于它的直接适用性。通过采用这种方法，团队针对特定药物和天然物质提出了更高效、更简化的合成策略。此外，研究团队通过复杂化学结构的后期功能化完成了新化合物的合成，这些新化合物可以成为潜在的候选药物。
小结
通过这项研究，能够利用廉价的镍催化剂和常见原料化学品轻松合成手性β-内酰胺，这是青霉素、碳青霉烯等主要抗生素的核心结构。这一发现揭示了合成高附加值材料的全新方法。β-内酰胺的合成代表了一项重大突破，有望极大地压缩药物研发周期。
参考文献
Intramolecular Hydroamidation of Alkenes Enabling Asymmetric Synthesis of β-Lactams via Transposed NiH Catalysis, Nature Catalysis (2023). DOI: 10.1038/s41929-023-01014-2